V říjnu roku 1715 pevnost dobyli Turci a ostrov Spinalonga se dostal pod osmanskou nadvládu. Přibližně 600 křesťanských obyvatel bylo deportováno a začali se zde usazovat muslimové. V roce 1881 na Spinalonze žilo více než 1 000 muslimů, kteří ale s nezávislostí Kréty a zřízením kolonie pro malomocné museli ostrov opustit.

V roce 1903 zde byla krétským státem zřízena stanice pro lidi nemocné leprou, která byla provozována až do roku 1957, kdy byla poslední kolonií pro malomocné v Evropě. Díky tomuto rozhodnutí ostrov Spinalonga získal hrůznou pověst, díky které sem zase dnes stále proudí davy návštěvníků.

Lepra, vysoce nakažlivé onemocnění, odsoudilo každou postiženou osobu k izolaci a bolestnému chřadnutí. Před tím, než byla zřízena kolonie, žili nemocní většinou v jeskyních nebo ve vzdálených vesnicích v horách, bez kontaktu s okolním světem.

Izolací nemocných na ostrově se mělo zabránit šíření choroby, návštěvy příbuzných pak byly vždy spojeny s kompletní dezinfekci. Přestože to byli vyděděnci společnosti, byli schopni vybudovat malé město s vlastní infrastrukturou. Rekonstruovali stávající domy, chovali dobytek a dokonce postavili dva kostely. Mnoho malomocných mohlo tak vykonávat své povolání, oženit se a dokonce počít i potomky. Na většině obyvatel dokonce ani nebylo onemocnění poznat, protože bakterie nosili v sobě, ale nemoc se často projevila po letech nebo dokonce po desetiletích.

Ve stanici byl vedoucí lékař, ošetřující personál, inspektor, zaměstnanci starající se o úklid, finanční úředník a farář. Nemocní bydleli z části v domech tureckého sídliště a z části v nově vybudovaných ubytovnách z 30. let minulého století. Stavební práce na stanici ale hluboce zasáhly do původní architektury, v roce 1939 byly dokonce dynamitem zničeny velké části obvodových zdí, aby bylo možno postavit silnici vedoucí kolem ostrůvku.

Na celém ostrově není a nikdy nebyla pitná voda, nemocní byli zcela odkázáni na milost a nemilost z venku. Teprve v 50. letech došlo k vývoji účinných léčiv k léčbě onemocnění leprou. Tak mohli poslední desítky přeživších opustit ostrov a místo se stalo historickou připomínkou na hrůzné období.

Po té, co poslední nemocní ostrov opustili, začalo se zde rabovat, postupně byly odváženy na Krétu kameny, dřevo i další stavební materiál, který bylo možné ještě použít. Mnoho objektů je dnes bohužel zavřených, protože jim hrozí nebezpečí zřícení. Teprve v posledních letech se vláda za pomoci EU pokouší o záchranu této památky.